Struktur-Wirkungs-Beziehungen an phenylalaninhaltigen Hemmstoffen der Histon-Deacetylase

Hemmstoffe der Histon-Deacetylase sind potentielle Arzneistoffe für die Krebstherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue niedermolekulare Hemmstoffe synthetisiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen an diesen Substanzen untersucht. Durch Struktur-Modifikationen an der Leitstruktur M232 konnten Inhib...

Author: Wittich, Sybille
Further contributors: Jung, Manfred (Thesis advisor)
Division/Institute:FB 12: Chemie und Pharmazie
Document types:Doctoral thesis
Media types:Text
Publication date:2001
Date of publication on miami:07.08.2002
Modification date:08.12.2015
Edition statement:[Electronic ed.]
Subjects:Histon-Deacetylase; Phenylalaninamide; Struktur-Wirkungs-Beziehungen; Hydroxamsäure; Proliferationshemmung; Biarylkupplung
DDC Subject:540: Chemie
License:InC 1.0
Language:German
Format:PDF document
URN:urn:nbn:de:hbz:6-85659550813
Permalink:http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hbz:6-85659550813
Digital documents:SWDissEx.pdf
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Hemmstoffe der Histon-Deacetylase sind potentielle Arzneistoffe für die Krebstherapie. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue niedermolekulare Hemmstoffe synthetisiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen an diesen Substanzen untersucht. Durch Struktur-Modifikationen an der Leitstruktur M232 konnten Inhibitoren synthetisiert werden, die eine stärkere Wirksamkeit besitzen. Für eine Reihe von Hemmstoffen mit Aminosäuremethylester-Struktur ist erkennbar, dass eine Substitution des Phenylrestes mit einem elektronenziehenden Substituenten zu einer Wirkungsverschlechterung führt, während Reste mit +M-Effekt die Wirksamkeit steigern. Große Raum erfüllende aromatische Reste führen zu stärker wirksamen Substanzen. In einer Serie von Phenylalaninamid-Derivaten konnte gezeigt werden, dass bei Mais HD-2 das Anilid die wirksamste Verbindung ist. Beim Rattenleberenzym ist dagegen ein C2-Spacer in der Amidseitenkette optimal für die Wirksamkeit. Durch Kombination von 1-Naphthyl-Seitenkette und C2-Spacer in der Amid- Seitenkette entsteht eine Substanz, die der bisher stärkste synthetische Inhibitor von Mais HD-2 ist. Generell hemmen die synthetischen Verbindungen Friend-Leukämiezellen in ihrem Wachstum und führen teilweise zur Induktion von Differenzierung.