Die Regulation der Alpha-Galaktosidase A : ein komplementärer Ansatz aus funktionellen Analysen und klinischer Charakterisierung

Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung mit typischen neurologischen Manifestationen welche durch Mutationen im alpha-Galactosidase A (GLA)-Gen verursacht werden und zu einer enzymatischen Defizienz führen. Die Bedeutung nicht-kodierender Mutationen auf die Pathogenese ist unklar. Diese Arbeit z...

Other title:Die Regulation der alpha-Galaktosidase A
Author: Schelleckes, Michael
Further contributors: Brand, Eva (Thesis advisor)
Division/Institute:FB 13: Biologie
Document types:Doctoral thesis
Media types:Text
Publication date:2014
Date of publication on miami:21.10.2014
Modification date:21.10.2014
Edition statement:[Electronic ed.]
Subjects:Morbus Fabry; alpha-Galaktosidase A; Genregulation; TFEB; neuropathische Schmerzen; Schlaganfall; SFN
DDC Subject:570: Biowissenschaften; Biologie
610: Medizin und Gesundheit
License:InC 1.0
Language:German
Format:PDF document
URN:urn:nbn:de:hbz:6-01379569268
Permalink:http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hbz:6-01379569268
Digital documents:diss_schelleckes_michael.pdf

Morbus Fabry ist eine Multisystemerkrankung mit typischen neurologischen Manifestationen welche durch Mutationen im alpha-Galactosidase A (GLA)-Gen verursacht werden und zu einer enzymatischen Defizienz führen. Die Bedeutung nicht-kodierender Mutationen auf die Pathogenese ist unklar. Diese Arbeit zeigt, dass Träger des GLA-Haplotypen -10C>T [rs2071225], IVS2-81_-77delCAGCC [rs5903184], IVS4-16A>G [rs2071397] und IVS6-22C>T [rs2071228] unter Fabry-typischen neurologischen Manifestationen leiden. Das durchschnittliche GLA-mRNA Expressionsniveau der untersuchten Patienten war durchschnittlich um ~70% reduziert, gleichzeitig konnte ein dosisabhängiger Effekt des -10T-Allels nachgewiesen werden. Das -10T-Allel führt zu reduzierter Transkriptionsaktivität sowie veränderter Transkriptionsfaktor-Bindung. Eine funktionelle Relevanz der gekoppelten intronischen Varianten wurde durch Exon-Trapping ausgeschlossen. Das -10T-Allel kann Ursache der beobachteten neurologischen Manifestationen sein.