Mechanismus der CFTR-Aktivierung durch Sildenafil in Hinblick auf Mukoviszidose

Die Erbkrankheit Mukoviszidose wird durch eine Mutation im Cl-Kanal CFTR verursacht, was eine stark verminderte Cl-Sekretion zur Folge hat. Um die Cl-Leitfähigkeit des CFTR bei der häufigsten Mutation deltaF508-CFTR wiederherzustellen, versucht man den Transportdefekt des deltaF508-CFTR zu korrigier...

Author: Leier, Geraldine
Further contributors: Weber, Wolf-Michael (Thesis advisor)
Division/Institute:FB 13: Biologie
Document types:Doctoral thesis
Media types:Text
Publication date:2011
Date of publication on miami:06.06.2011
Modification date:30.05.2016
Edition statement:[Electronic ed.]
Subjects:Mukoviszidose; Sildenafil; CFTR; CF; Phosphodiesterase-5; Korrektor; Potentiator
DDC Subject:570: Biowissenschaften; Biologie
License:InC 1.0
Language:German
Format:PDF document
URN:urn:nbn:de:hbz:6-44409659790
Permalink:http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hbz:6-44409659790
Digital documents:diss_leier.pdf

Die Erbkrankheit Mukoviszidose wird durch eine Mutation im Cl-Kanal CFTR verursacht, was eine stark verminderte Cl-Sekretion zur Folge hat. Um die Cl-Leitfähigkeit des CFTR bei der häufigsten Mutation deltaF508-CFTR wiederherzustellen, versucht man den Transportdefekt des deltaF508-CFTR zu korrigieren (Korrektor) oder dessen Aktivität zu erhöhen (Potentiator). Innerhalb dieser Arbeit wurde daher genauer untersucht, ob der Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil (SL) als Korrektor und/oder Potentiator des CFTR eingeordnet werden kann, und über welchen Mechanismus SL agiert. Es konnte anhand des Xenopus laevis Expressionssystems und humaner bronchialer Epithelzellen gezeigt werden, dass SL als Potentiator und Korrektor wirkt und somit einen vielversprechenden Therapieansatz bei Mukoviszidose darstellt. Dabei wird die CFTR-Aktivierung durch SL anhand der NO-abhängigen cGMP-Signalkaskade vermittelt, während die Stimulation der deltaF508-CFTR-und wt-CFTR-Exozytose cGMP-unabhängig erscheint.