In-vitro-Effekte von SAHA, Tyrphostin AG 1478 und Carmustin an einem Panel von 18 pädiatrisch-onkologischen Zelllinien

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Tyrphostin AG1478 und der Histondeacetylase-Inhibitor SAHA sind sogenannte "Target-specific-drugs". An 18 pädiatrisch-onkologischen Zelllinien wurde die In-vitro-Toxizität von SAHA, Tyrphostin und dem Alkylanz Carmustin getestet. Zusätzlich wurde die Wirkung der...

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Verfasser: Greiwe, Gillis
Weitere Beteiligte: Boos, Joachim (Gutachter)
FB/Einrichtung:FB 05: Medizinische Fakultät
Dokumenttypen:Dissertation/Habilitation
Medientypen:Text
Erscheinungsdatum:2014
Publikation in MIAMI:18.06.2015
Datum der letzten Änderung:27.07.2015
Angaben zur Ausgabe:[Electronic ed.]
Schlagwörter:Pädiatrische Onkologie; Tyrosinkinase-Inhibitor; Histondeacetylase-Inhibitor; Tyrphostin AG1478; SAHA; in vitro
Fachgebiet (DDC):610: Medizin und Gesundheit
Lizenz:InC 1.0
Sprache:Deutsch
Format:PDF-Dokument
URN:urn:nbn:de:hbz:6-99229445491
Permalink:https://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hbz:6-99229445491
Onlinezugriff:diss_greiwe.pdf
Inhaltsverzeichnis:
  • 1.
  • Einleitung ............................................................................................................... 1
  • 1.1
  • Epidemiologie kindlicher maligner Neoplasien .................................................. 1
  • 1.2
  • Entitäten und Häufigkeitsverteilungen ................................................................ 1
  • 1.3
  • Prognosen und Mortalitätsraten .......................................................................... 2
  • 1.4
  • Therapieoptionen ................................................................................................. 3
  • 1.4.1
  • Radiotherapie ................................................................................................ 4
  • 1.4.2
  • Chirurgische Therapie ................................................................................. 4
  • 1.4.3
  • Chemotherapie ............................................................................................. 4
  • 1.4.4
  • Zielgerichtete Therapie ................................................................................. 5
  • 1.5
  • Einführung zu Tyrphostin AG1478 .................................................................... 6
  • 1.6
  • Einführung zur Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) ................................ 9
  • 1.6.1
  • Histonmodifikation durch HAT und HDAC ................................................ 9
  • 1.6.2
  • Weitere Funktion der HAT und HDAC ....................................................... 9
  • 1.6.3
  • HAT, HDAC und Tumorentstehung .......................................................... 10
  • 1.6.4
  • HDAC-Inhibitoren ..................................................................................... 11
  • 1.6.5
  • Wirkungsweise der HDAC-Inhibitoren, insbesondere SAHA ................... 11
  • 1.6.6
  • Studienlage bezüglich SAHA ..................................................................... 12
  • 1.6.6.1
  • Antineoplastische Wirkung von SAHA in vitro .................................. 13
  • 1.6.6.2
  • Antineoplastische Wirkung von SAHA in klinischen Studien ............ 13
  • 1.6.7
  • Unerwünschte Wirkungen von SAHA ....................................................... 14
  • 1.6.8
  • Zulassung von SAHA ................................................................................. 14
  • 1.7
  • Einführung zu Carmustin ................................................................................... 15
  • 1.7.1
  • Entdeckung und Einführung ....................................................................... 15
  • 1.7.2
  • Wirkmechanismus ...................................................................................... 15
  • 1.7.3
  • Unerwünschte Wirkungen .......................................................................... 16
  • 1.7.4
  • Heutige Indikationen .................................................................................. 16
  • 1.8
  • Zielsetzung der Arbeit ....................................................................................... 16
  • 2.
  • Materialien und Methoden ....................................................................................... 17
  • 2.1
  • Materialien ......................................................................................................... 17
  • 2.1.1
  • Zelllinien ..................................................................................................... 17
  • 2.1.1.1
  • Leukämien ........................................................................................... 18
  • 2.1.1.2
  • Ewing-Sarkome .................................................................................. 18
  • 2.1.1.3
  • Neuroblastome ..................................................................................... 19
  • 2.1.1.4
  • Medulloblastome ................................................................................. 20
  • 2.1.1.5
  • Osteosarkome ...................................................................................... 20
  • 2.1.1.6
  • Rhabdomyosarkome ............................................................................ 21
  • 2.1.2
  • Testsubstanzen ........................................................................................... 21
  • 2.1.4
  • Einmal-Laborbedarf .................................................................................... 23
  • 2.1.5
  • Laborgeräte ................................................................................................. 24
  • 2.2
  • Methoden .......................................................................................................... 25
  • 2.2.1
  • Umgang mit Zellkulturen .......................................................................... 25
  • 2.2.1.1
  • Wachstumsbedingungen ...................................................................... 25
  • 2.2.1.2
  • Passagieren .......................................................................................... 25
  • 2.2.1.3
  • Kollagenbeschichtung der Kulturflaschen und Mikrotiterplatten ....... 27
  • 2.2.2
  • Ermittlung der Zellzahl ............................................................................... 28
  • 2.2.3
  • Aussaat der Zellen ...................................................................................... 28
  • 2.2.4
  • Herstellung der Zytostatika-Konzentrationsstufen ..................................... 29
  • 2.2.5
  • Versuchsansatz und Messung Tag 0 ........................................................... 30
  • 2.2.6
  • MTT-Assay ................................................................................................. 31
  • 2.2.7
  • Wiederholung der Versuche und Reproduzierbarkeit ................................ 32
  • 2.2.8
  • Software zur Datenerfassung und Auswertung .......................................... 32
  • 2.2.9
  • Definition der GI50 und der LC50 ................................................................ 33
  • 2.2.10
  • Kombinationsindizes ................................................................................ 34
  • 3.
  • Ergebnisse der Toxizitätstest ................................................................................... 34
  • 3.1
  • Einleitende Anmerkungen zu den grafischen Darstellungen ........................... 34
  • 3.2
  • Ergebnisse der Toxizitätstests der Einzelsubstanzen ......................................... 36
  • 3.2.1
  • Carmustin .................................................................................................... 36
  • 3.2.2
  • Tyrphostin AG1478 .................................................................................... 44
  • 3.2.3
  • SAHA ......................................................................................................... 54
  • 3.3
  • Ergebnisse der Toxizitätstests der Substanzkombinationen .............................. 62
  • 3.3.1
  • Carmustin in Kombination mit Tyrphostin ................................................ 62
  • 3.2.2
  • Carmustin in Kombination mit SAHA ....................................................... 74
  • 4.
  • Diskussion der Ergebnisse ...................................................................................... 86
  • 4.1
  • Einordnung der Wertigkeit des In-vitro-Modells .............................................. 86
  • 4.2
  • Übersichtsdarstellung der Ergebnisse ................................................................ 90
  • 4.3
  • Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in den Forschungsstand ............... 90
  • 4.3.1
  • Antineoplastische Wirkung von SAHA in klinischen Studien ................... 91
  • 4.3.2
  • Ergebnisse bisheriger In-vitro-Studien mit SAHA ..................................... 92
  • 4.3.3
  • Wirkung von SAHA auf die Tumorzelllinien ............................................ 94
  • 4.3.4
  • SAHA als Teil einer Polychemotherapie .................................................... 96
  • 4.3.5
  • Fazit der Diskussion von SAHA ................................................................ 97
  • 4.3.6
  • Ergebnisse anderer Studien mit Tyrphostin AG1478 ................................. 98
  • 4.3.7
  • Wirkung von Tyrphostin AG1478 auf die Tumorzelllinien ....................... 99
  • 4.3.8
  • Synergistische Effekte von Tyrphostin AG1478 und Carmustin ............. 101
  • 4.3.9
  • Fazit der Diskussion von Tyrphostin AG1478 ......................................... 102
  • 4.4
  • Abschlussbetrachtung ...................................................................................... 102
  • 5.
  • Literaturverzeichnis ............................................................................................... 104
  • 6.
  • Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................... 116
  • 7.
  • Lebenslauf ............................................................................................................. 118
  • 8.
  • Danksagung ........................................................................................................... 119.

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