Tumor growth inhibition by RGD peptide directed delivery of truncated tissue factor to the tumor vasculature

Die selektive Aktivierung der Blutgerinnung in Tumorblutgefäßen ist ein vielversprechender antivaskulärer Therapieansatz zur Behandlung bösartiger Tumoren. Aus der Thrombusbildung resultiert eine konsekutive Tumornekrose. Für eine solche Strategie wurden Fusionsproteine generiert, die aus löslichem...

Author: Herrera Alemán, Federico Ludwig
Further contributors: Mesters, Rolf (Thesis advisor)
Division/Institute:FB 05: Medizinische Fakultät
Document types:Doctoral thesis
Media types:Text
Publication date:2004
Date of publication on miami:22.12.2004
Modification date:09.02.2016
Edition statement:[Electronic ed.]
Subjects:Gewebefaktor; vasculäre Ziele; Angiogenesis; truncated tissue factor; RGD peptide; vascular targets; integrins
DDC Subject:610: Medizin und Gesundheit
License:InC 1.0
Language:English
Format:PDF document
URN:urn:nbn:de:hbz:6-67669447079
Permalink:http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hbz:6-67669447079
Digital documents:herrera_frederico_dissertation.pdf

Die selektive Aktivierung der Blutgerinnung in Tumorblutgefäßen ist ein vielversprechender antivaskulärer Therapieansatz zur Behandlung bösartiger Tumoren. Aus der Thrombusbildung resultiert eine konsekutive Tumornekrose. Für eine solche Strategie wurden Fusionsproteine generiert, die aus löslichem Gewebefaktor (truncated tissue factor, kurz tTF, welcher die Blutgerinnung aktiviert) und Oligopeptiden bestehen, die die selektive Bindung an Rezeptoren der Tumor-Endothelzelle vermitteln. Das tTF-Fusionspolypeptid tTF-GRGDSP (kurz: tTF-RGD) wurde stabil exprimiert, biochemisch umfassend charakterisiert und anschließend an Transplantaten menschlicher Tumoren (humanes Lungenkarzinom, malignes Melanon) im Mausmodell evaluiert. Die Tumoren der mit tTF-RGD Fusionsprotein behandelten Mäuse wurden im Vergleich zu tTF oder NaCl in ihrem Wachstum signifikant gehemmt. Histologische untersuchungen belegen den Wirkungsmechanismus der Induktion einer selektiven Tumorgefäßthrombose mit Tumornekrose.

The selective activation of coagulation on tumor blood vessels is a promising anti-vascular tumor therapy. For such a strategy a fusion protein composed of truncated tissue factor (short tTF which is the major coagulation activator) and a RGD oligopeptide that binds selectively to tumor endothelial cells receptors was generated. This tTF fusion protein tTF-GRGDSP (short tTF-RGD) was stable expressed, purificated, biochemical characterized and finally evaluated with human solid tumors in a mouse xenotransplantated model. The tumor growth in tumor bearing mice treated with tTF-RGD was significantly retarded in comparison with tTF and Nacl alone. This work shows for the first time the effective in vivo inhibition of human tumor growth targeting tTF-RGD fused protein to natural markers of angiogenesis in tumor endothelial cells by means of selective intraluminal blood coagulation in the tumor vasculature.