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Analysis of sAC expression and function as a co-factor of CREB

Die lösliche Adenylatcyclase (sAC) katalysiert die Generierung von cAMP in speziellen Mikrodomänen im Zytoplasma und im Zellkern. In dieser Arbeit wurde eine Beteiligung der sAC an der Expression von cAMP-regulierten Genen, wie des epithelialen Na+ Kanals (ENaC) und der Na+/K+-ATPase, die beide den Aldosteron induzierten Na+ Strom über die Zellmembran vermitteln, gezeigt. Mittels Co-IP, ChIP und real time PCR wurde die sAC als Co-Faktor von CREB identifiziert, der direkt an DNA bindet und einen regulativen Einfluss auf die Aldosteron-vermittelte Genexpression ausübt. Zwei unabhängige Promotorregionen, die die Transkription der sAC zelltyp- und differenzierungsspezifisch steuern, wurden mittels Reportergenassay identifiziert. 4 kb der sAC 5´-flankierenden Region wurden in 60 CVD Patienten sequenziert und 7 genetische Varianten gefunden, wovon drei in einem Kopplungsungleichgewicht vorlagen und zwei molekulare Haplotypen mit Allel-spezifischer transkriptioneller Aktivität bilden.

The soluble adenylyl cyclase (sAC) catalyzes the generation of cAMP in specified microdomains of the cytoplasm and the nucleus. In the current study it was demonstrated that sAC is involved in the expression of cAMP-regulated genes such as the epithelial Na+ channel (ENaC) and the Na+/K+-ATPase, both mediating the aldosterone-induced increase of Na+ currents across the cell membrane. Using Co-IP, ChIP and real time PCR sAC was identified as a co-factor of CREB, binding directly to DNA with regulative impact in aldosterone-mediated gene expression. Two distinct promoter regions to drive sAC transcription in a cell type- and differentiation-specific manner were identified using reportergene assay. Screening of 4 kb of the sAC 5'-flanking region in 60 patients with cardiovascular disease revealed seven genetic variants, three of which are in a strong linkage disequilibrium resulting in two molecular haplotypes with allele-specific transcriptional activity.

Titel: Analysis of sAC expression and function as a co-factor of CREB
Verfasser: Herrmann, Mareike
Gutachter: Brand, Eva
Organisation: FB 13: Biologie
Dokumenttyp: Dissertation/Habilitation
Medientyp: Text
Erscheinungsdatum: 2012
Publikation in MIAMI: 23.07.2012
Datum der letzten Änderung: 07.06.2016
Schlagwörter: sAC; lösliche Adenylatcyclase; CREB; Aldosteron; Hypertonie; Promotor; Trankriptionsfaktor
Fachgebiete: Biowissenschaften; Biologie
Sprache: Englisch
Format: PDF-Dokument
URN: urn:nbn:de:hbz:6-09399409456
Permalink: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:6-09399409456
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